人类发展史就是一部与传染病斗争的历史。鼠疫、疟疾、流感、霍乱……每一次重大传染病都是一场浩劫。直到疫苗出现，人类才掌握了与传染病斗争的主动权。历史上，很少有一款疫苗的研发，能像新型冠状病毒疫苗这样受到全世界瞩目。 两年半前，我们还深陷病毒突然袭来的无助和恐惧。如今，世界卫生组织已将11款疫苗列入“紧急使用清单”，成为人类抗击疫情的有力武器。让国人骄傲的是，在这份清单中，不乏中国疫苗的身影——“国家队”国药集团中国生物技术股份有限公司一马当先，其研发的灭活疫苗成为全球首个获得世卫组织紧急使用授权的非西方国家新冠疫苗，也是第6款获得世卫组织安全性、有效性和质量验证的新冠疫苗。 这款疫苗的主要设计者之一是中国生物首席科学家张云涛。30多年来，他深耕生物制药领域，致力于为国人构筑起坚固的健康防线，推动中国疫苗在世界舞台上绽放风采。前不久，北京市委宣传部、市科协等部门组织遴选的2022年北京“最美科技工作者”名单揭晓，张云涛名列其中。 新冠疫情仍在肆虐，面对荣誉，张云涛丝毫不敢松懈。怀揣着责任与使命，他带领团队正日夜兼程地继续与病毒赛跑，推动着奥密克戎株新冠疫苗的临床研究。  ▲张云涛创造奇迹 2019年年底，一场突如其来的新冠疫情，打破了人们欢度佳节的喜悦氛围。对于张云涛和同事们来说，一场与病毒较量的持久战就此拉开了序幕。 “我们诊断团队对病毒进行测序之后，发现这个病毒不在已知的4种冠状病毒之列。初步判断，这可能是一个新发的传染病体系，所以在疫情初期，我们就决定要做疫苗研发。”张云涛回忆。 事实上，这并不是一个常规之举。虽然人们普遍认为，疫苗是对付陌生“入侵者”的终极武器，但科研人员往往都是在疾病流行之后再进行疫苗研制。作为一种创造性产品，疫苗的研制风险极大。对此，业内有一个所谓的“双十规律”，即搞成一个疫苗，需投资10亿，耗时10年。对付这初来乍到的“入侵者”，成功的把握有多大？ “一个能够引发传染病的新病毒对人类的危害，不亚于一次‘世界大战’。中国是大国，人口多，我们必须要有自己的疫苗！”张云涛和团队迎难而上。 那个春节，张云涛是在战斗中度过的。“年前在科技部开了一周的会，大年三十的晚上，我们还在对疫苗进行论证。”论证的焦点之一是，新冠疫苗究竟该走哪条技术路线？张云涛解释，任何一种疫苗的研发基础，都是获得能够刺激人体产生免疫记忆的免疫原。所谓不同的技术路线指的就是获取免疫原的不同方法。 以新冠疫苗为例，灭活疫苗，是把全病毒灭活后获得免疫原。基因重组疫苗，是取出新冠病毒外膜上的一部分S蛋白基因，将其插到载体上后在体外实现大量繁殖。腺病毒载体疫苗，是把目的基因片段取出来，插进一个活载体上；活载体进入体内在细胞中繁殖后，产生的腺病毒里面自然就涵盖了相应片段的免疫原。mRNA疫苗，是把S蛋白一部分的mRNA序列注射到体内，让人体成为一个“疫苗工厂”，自己产生免疫原。减毒活疫苗，是通过现代生物学手段减弱毒株的毒性后，使其能够稳定地传代，通过模拟自然感染的过程来防治疾病。 在所有的技术路线中，灭活疫苗是传统疫苗，技术和工艺成熟、质量可控、安全性好，目前仍然是疫苗市场的主力。婴儿出生后接种的疫苗都是灭活疫苗。因此，灭活疫苗也成了科研团队研制的重点。 目标明确，迅速行动。中国生物所辖的北京、武汉两大生物制品研究所立即开启了背对背研发。“使用同样的原材料和调料，不同人做出来的菜，味道可能是不一样的。疫苗也是如此，团队对疫苗的不同理解、不同的研发积累，导致他们做出来的疫苗产品也会有所差异。”张云涛说，两个团队进行背对背研究，为的就是增加“双保险”。 然而，技术成熟，并不意味着这一定是条坦途。 灭活疫苗研发的一大风险是抗体依赖增强效应（ADE效应），这是困扰呼吸道灭活疫苗研发的一大难题。张云涛解释，ADE效应指的是在疫苗进入人体后，产生的抗体有可能会加速病毒的感染。这在历史上有血的教训。不过，一个积极信号给了他们信心。当时，中国生物提出，通过采集康复者血浆制成特异性免疫球蛋白，用于重症病人的抢救。监测发现，接受这种治疗后的病人并未出现加速感染的现象。“从我们的技术积累来判断，如果治疗中没有出现ADE效应，说明新冠灭活疫苗的研发从理论上是行得通的。” 还有许多困难是前所未有的。 从研发初始，中国生物就明确，生产车间的建设要与实验室研究同步。只有这样，才能保证疫苗研发成功后第一时间就能投入生产。生产一般的疫苗，车间只需要满足药品生产质量管理规范（GMP标准）即可；生产新冠病毒灭活疫苗，则必须达到生物安全防护三级（P3）标准。而此前，我国还从未拥有过P3生产车间。 建一个P3车间，投资上10亿，如果疫苗研发不成功，岂不是打了水漂？但在张云涛和团队看来，这是个挑战，也是个机会。“车间即使建好了用不上，也算是给国家补了短板。”没有建设标准，那就自己定标准。凭着破釜沉舟的精神，北京生物制品研究所仅用60天时间，就建成了中国，也是世界上的第一个新冠病毒疫苗生产车间，创造了奇迹。 让张云涛骄傲的是，这个标准最终成为国家标准，为疫苗的规模化生产奠定了基础。 灭活疫苗研发流程  以身试苗 疫苗的研发，困难很多；但大家最怕的不是困难，而是没有时间。 “说实话，有段时间我是很崩溃的，心理负担很重。”张云涛坦言，自己管科研这么多年，第一次承受这么大的压力。面对肆虐的疫情，全国人民都在期盼着疫苗的亮相。整个团队开启的是连轴转模式，以分钟为进度推动着疫苗的研发。 发酵、灭活、纯化等生产工艺研究，小鼠、大鼠、豚鼠、家兔等动物体内评价，覆盖生产全过程的质量控制，人体临床研究……每一步走过后回头看，都充满着惊险。“每天的心情都像坐过山车。”张云涛笑言，研发过程中，总能遇到各种各样的复杂情况。 比如研发的前期环节，要把分离出来的病毒接种到细胞中，让病毒生长繁殖。有一天，科研人员发现病毒突然停止了生长。“这个时候我们就要去分析生长环境的各种因素；最让人沮丧的是，所有的因素都调整后，病毒还是不长。那我们只能全部推倒，从头再来，每一步更加规范、更加小心。” 动物试验的过程更是充满了波折。简单来说，动物试验就是给动物打上疫苗后，再为其灌上病毒，测试它体内是否会产生抗体，是否会感染病毒。然而，真正实施起来，却远没有这么简单。“动物体的试验并非‘一是一二是二’，动物就像人一样，比如有几天感冒了，疫苗打完了效果就不好。”几次试验下来，张云涛心里也慢慢有了谱儿，“综合抗体的数据出现上下20%的浮动，太正常了，甚至有时候出来的结果完全是反的，这个时候就要平行地看、系统地看。”张云涛说，一般来说，做动物试验，都是从小到大一项一项做过来；而这次是各种动物、各项试验同时推进，将“串联”任务改为“并联”。“任务量虽然大了，但也节约了不少时间。” 2020年2月，参与试验的7种动物都获得了较好的免疫效果，张云涛和团队看到了一线曙光，他紧绷了几个月的心也终于放了下来。“目前已知的病毒有数万种，做成疫苗的才50多种。尽管我们遭遇了百年不遇的传染病，但幸运的是，我们还能做成疫苗。” 之后，喜讯不断传来。武汉生物制品研究所与中科院武汉病毒研究所合作，仅用不到3个月的时间，就研制出新冠病毒灭活疫苗。紧接着北京生物制品研究所的新冠灭活疫苗也获得成功。4月，两款疫苗相继被批准进入临床试验。这样的速度放在过去简直不可思议。 “制胜点除了我们在技术上成熟的积累、从中央到地方各部门的全力保障，还在于我们有一支无私奉献、全力以赴的团队。”张云涛说，研制灭活疫苗，必须与病毒为伍。2020年初，在所有人对新冠病毒避之不及的时候，科研人员却要将病毒玩弄于“股掌之间”。他时时被团队成员的奉献精神感动着：研发实验室防护等级高，为了减少穿脱防护服的时间，科研人员都尽量减少吃喝，甚至穿上纸尿裤；大半年的时间里，几乎每个人都是以办公室为家，沙发为床，“多睡一个小时”都成了奢望。 有一个小插曲，张云涛很少向外人提及。在还未获得临床批件之前，包括他在内的多位所领导就已经提前带头注射，“以身试苗”。“新冠病毒灭活疫苗虽然是超常规在短时间内研发出来的，但一点没有违背科学规律。该做的试验一个不少，该走的程序一个不缺。做了一辈子疫苗，这个底气和信心我们还是有的。” 之后两期的临床试验也的确证明了疫苗的安全性。接种的4064人，从儿童到70岁以上的老人，无一例明显不良反应，均产生了高滴度免疫应答。 领跑世界 在进行三期临床试验时，团队遇到了一个“自豪”的麻烦。 张云涛解释，疫苗的三期临床试验，是在流行区域为流行人群接种疫苗后，对疫苗的保护性效果进行观察，也就是要在疫区“抓出病例”。而当时，我国疫情已得到有效控制。这也意味着，试验场必须移到国外。这是中国疫苗首次大规模走向海外。 在国外做临床，涉及到文化、法律、社会制度和经济利益等诸多因素，我国经验不够，一切都得摸索。经过多轮谈判，阿联酋、埃及、巴林等国家成为了第三期临床试验的基地。中国生物将这支逆行出征的团队命名为“长城”，希望他们能构建起抵抗病毒这一入侵者的屏障。 2020年7月9日，“长城”项目团队肩负重任，飞到阿联酋首都阿布扎比。飞机一落地，滚滚热浪就给初来乍到的团队一个“下马威”。饮食、语言这些难关还是次要。当时阿联酋这个接近1000万人口的国家，每天感染新冠病毒的人数已经达到四五百人，后期甚至增至每天1000余人，这意味着他们每天都要与病毒面对面。 然而，最具挑战的还不是艰苦的环境。“做保护性效果的研究是很难的，工作量是普通临床研究的10到100倍。”张云涛说，在阿联酋，4.3万志愿者参与了临床试验，其中一半注射了安慰剂，另外一半注射了疫苗；每天，他们要对这4.3万人进行随访，从这4.3万人里大海捞针，抓出感染者，来观察疫苗的实际效用。对于病例的“确诊”，有一套严苛的流程：首先，要由阿联酋的终点判定委员会判断其是否为病例，然后再由中国的终点委员会进行判定，之后再由数据安全委员会审核，揭晓该人是否接种疫苗。 遥控指挥的张云涛给团队成员定的是“最高标准”，他要求所有病例的资料无懈可击，每个数据都能经得起专家和时间的考验。很多年轻人都在巨大的压力下失声痛哭过。一天晚上，国内终点委员会在对一病例资料进行复核时，认为资料不足。很少发脾气的张云涛情绪失控，不留情面地训斥了负责人，视频那头的成员抹完眼泪，接着投入到数据完善工作中。 阿联酋的团队可能不理解的是，张云涛的怒气里其实有深深的歉意。当时，中国生物把所有知名的传染病专家请到了一起，这些专家都是利用休息时间参与病例判定。当晚有一幕深深触动着张云涛：参与判定的专家里有北京地坛医院感染性疾病诊治中心主任医师李兴旺。“李教授，开始了！”正在床上打盹的李兴旺听到招呼，忽地爬了起来；等待间隙，再赶紧眯上一会儿。“专家们都是昼夜工作，我们的一个问题，不仅意味着物力财力的浪费，尤其要牺牲专家宝贵的时间，让我很不忍心。” 在他的带领下，海外临床团队咬紧牙关，最终以高分通过了严苛的审评。2020年最后一天，国家药品监督管理局依法批准了该公司研发的新冠灭活疫苗附条件上市，这是我国首个上市的新冠疫苗。 之后，张云涛带领中国疫苗迈向海外的脚步更加稳健，积极推动着中国生物新冠疫苗加入世卫组织的“紧急使用清单”。 他还记得，疫情后的第二个春节，他依然是在战斗中度过的。大年三十晚上，他带领团队进行了视频答辩。面对250多位世卫组织专家提出的尖锐问题，张云涛回答得有理有据、科学严谨，使得疫苗的有效性和安全性数据博得了专家们的充分认可。 去年五一假期，得知世卫组织会发送补充材料的邮件后，张云涛带领国际合作、临床研究等团队人员在办公室守到凌晨3时，收到邮件后马上指导大家开展讨论，当天就对世卫组织的问题进行了答复。3天后，世卫组织批准了中国生物新冠疫苗的紧急使用授权。 “这不仅意味着，世卫组织将中国疫苗作为公共产品向全球提供。也意味着，我们从毒株分离到临床整个研究的技术标准、质量标准被认可，这是对中国疫苗人、对中国科学家、对中国疫苗产业的巨大肯定！” 在张云涛看来，消灭一种传染病与登月同辉。“我选择公共卫生领域作为自己的终身事业，就会为之奋斗不止。” 【释疑】 ❶中国生物正在研发奥密克戎疫苗，效果如何？奥密克戎疫苗上市后，可以和之前研发的新冠灭活疫苗混打吗？ 张云涛：从目前获得的数据看，奥密克戎株新冠灭活疫苗可诱导针对奥密克戎病毒的高水平中和抗体，同时对贝塔株、德尔塔株均可产生高水平中和抗体。对BA.1和BA.2变异株诱导的中和抗体相当，没有明显差异，因此对BA.2、XE等新出现的变异株有效。奥密克戎株新冠灭活疫苗的接种对防止轻症发病、防止隐性感染会有明显效果。 同一个技术路线的各种疫苗混打不存在问题。未来奥密克戎新冠灭活疫苗上市后，此前接种了新冠灭活疫苗的人群，可以选择与之前不同厂家生产的疫苗进行序贯加强接种。 ❷病毒不断变异，是否意味着我们要不停地研发新疫苗？ 张云涛：对于新冠病毒，人类的认知尚且有限，不排除未来还会出现新的流行变异株的可能。一旦出现，而原有疫苗效力不足，就不排除需要研发新疫苗的可能。随着人类对病毒的认识越来越深入，也有可能会开发出适用于所有变异株的疫苗，这也是包括我在内的全球科学家的努力方向。 |
